从指南更新看肠易激综合征治疗理念的变迁
袁耀宗（上海交通大医院）
中华消化杂志,,36(10):-.DOI:10./cma.j.issn.-..10.
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近年来，随着IBS临床研究结果层出不穷，IBS的治疗指南得以进一步更新。美国胃肠病协会(AmricanGastrontrologicalAssociation，AGA)和美国胃肠病学会(AmricanCollgofGastrontrology，ACG)在年发布的IBS和慢性便秘药物治疗的指南意见，对临床使用较为普遍的药物在IBS和慢性便秘治疗中的有效性进行评估，为合理选择药物治疗提供了新的依据。现旨在对上述指南中的有关特点进行解读，期望能有助于为临床医师合理应用药物治疗IBS提供指导。
一、促分泌剂在便秘型肠易激综合征(irritablbowlsyndromwithconstipation，IBS-C)治疗中的地位得到显著提升
促分泌剂是一类以氯离子通道为靶点，作用机制明确的新型药物，包括鸟苷酸环化酶-C(guanylatcyclas-C，GC-C)激动剂利那洛肽，以及氯离子通道蛋白2(chloridchannl-2，CLC-2)激活剂鲁比前列酮。近年来，有多项研究证实此类药物在便秘患者和IBS-C患者中的疗效。
利那洛肽通过升高细胞内外环磷酸鸟苷(guanosin3′，5′-cyclicphosphat，cGMP)刺激肠液分泌、肠道蠕动和提高痛觉阈值，明显改善IBS患者腹痛、便秘和整体症状。年的2项随机、双盲、组间平行、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验，分别纳入例和例符合罗马Ⅱ诊断标准的IBS-C患者，接受利那洛肽μg和安慰剂治疗26周或12周，结果显示分别有33.7%和33.6%使用利那洛肽的患者达到FDA终点，腹痛、腹胀和肠道症状的改善情况均明显优于安慰剂组[1,2]。基于上述研究证据，年AGA和ACG指南均以高质量证据强烈推荐在IBS-C患者中应用利那洛肽。
鲁比前列酮可通过激活胃肠道中的氯离子通道，促进氯离子和液体分泌，从而加速肠道转运，促进排便。2项双盲、随机、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验，共纳入例符合罗马Ⅱ诊断标准的IBS-C患者，证实鲁比前列酮明显改善腹痛、腹胀等症状和排便，并改善生命质量[3]。由于临床研究数据绝大多数来自于女性患者，所以美国FDA批准鲁比前列酮仅适用于女性IBS-C患者，使鲁比前列酮的应用受到一定的限制[4]。年AGA指南以中等质量证据在IBS-C患者中有条件地推荐应用鲁比前列酮。ACG指南较AGA指南多纳入1项包括慢性便秘合并或不合并IBS-C患者的研究，同样证实鲁比前列酮优于安慰剂[5]，从而以中等质量证据推荐鲁比前列酮用于IBS患者治疗。
二、缓泻剂和解痉剂的推荐级别有所下降
聚乙二醇是临床常用的渗透性缓泻剂，其可通过提高肠腔内渗透压，增加肠液分泌，从而增加排便次数。在世界胃肠组织(WorldGastrontrologyOrganisation，WGO)关于便秘的全球指南和我国版慢性便秘诊治指南中，聚乙二醇均作为最高级别(Ⅰ类A级)推荐用于慢性便秘治疗。回顾聚乙二醇的临床研究，有多项试验证实其在慢性便秘患者中的疗效，而仅有1项随机对照试验(randomizdcontrolldtrial，RCT)评价了其在IBS-C患者中的应用，并且这项纳入例患者、为期4周的研究并未发现聚乙二醇能够缓解IBS相关的总体症状，仅可增加自发性排便次数[6]。另1项对27例青少年患者的开放性试验同样证实聚乙二醇只能改善排便次数而不能缓解腹痛[7]。因此，年AGA指南和ACG指南仅以低证据等级推荐聚乙二醇用于IBS-C患者，认为该药只能用作缓解IBS-C患者特定症状的辅助治疗。
解痉剂是目前临床IBS治疗中常用的一类药物，不仅可以缓解肠道痉挛，以及由此导致的腹痛症状，有时也能改善腹胀甚至异常的排便习惯。然而纳入22项RCT的Mta分析认为这类药物能短期缓解腹痛和腹部不适，也有研究表明解痉剂可轻度改善腹痛，但总体证据级别较低[8]。ACG指南分析了23项RCT，发现各研究中IBS的诊断和纳入标准、剂量方案和研究终点各不相同，其中仅3项研究应用了罗马标准，仅4项的研究样本量在以上，研究的总体质量较差[5]。因此，AGA指南和ACG指南也仅以低质量证据低级别推荐解痉剂用于IBS患者的治疗。
三、5-羟色胺(5-hydroxytryptamin)3受体拮抗剂的作用得到再次肯定
5-羟色胺在胃肠道分泌、动力、感觉等功能方面发挥着关键作用。其中5-羟色胺3受体在内脏疼痛的发生过程中起重要作用，而5-羟色胺3受体拮抗剂可以与之结合，从而减轻疼痛，减慢肠道传输，改善IBS症状。
阿洛司琼是选择性5-羟色胺3受体拮抗剂，对改善IBS腹痛和全身症状有效。FDA推荐阿洛司琼用于女性非便秘型IBS治疗，但曾由于便秘和结肠缺血等潜在的严重并发症而撤市。后再次讨论批准限制性上市，用于以严重腹泻为主的IBS女性患者。RCT的总体证据级别中等，如果仅以改善腹痛症状为研究终点，则证据级别较高。AGA和ACG指南以中等质量证据推荐在IBS-D患者中有条件地应用(女性患者)阿洛司琼以改善总体症状。
四、抗生素在IBS-D患者中的应用得到了新的认识
小肠细菌过度生长(smallintstinalbactrialovrgrowth，SIBO)是指大量共生菌在小肠存在的情况，通常定义为菌群数量超过1×/mL大肠埃希菌。多项研究提示SIBO与IBS症状相关。有研究表明，如以超过1×/mL大肠埃希菌定义SIBO，腹泻型肠易激综合征(irritablbowlsyndromwithdiarrha，IBS-D)患者中有60%合并SIBO[9]。
利福昔明是利福霉素衍生物，具有抗菌谱广、抗菌作用强和口服不易被肠道吸收等特点，在肠道内有较高浓度。有2项RCT表明利福昔明有利于改善粪便硬度和腹痛，另有3项RCT证实利福昔明可改善IBS相关的总体症状。然而目前临床试验中患者接受治疗的时间仅为2周，该药的长期疗效尚不明确。尽管利福昔明尚未被FDA批准用于IBS-D治疗，但AGA和ACG一致建议在IBS-D患者中应用利福昔明(有条件推荐，中等质量证据)。
五、推荐三环类抗抑郁药(tricyclicantidprssant，TCA)，而不推荐选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(slctivsrotoninruptakinhibitors，SSRI)用于IBS治疗
由于IBS的发生可能与患者存在内脏敏感性增高、中枢痛觉异常有关，抗抑郁药常用于治疗常规治疗方案疗效不理想的IBS患者。抗抑郁药物可改善IBS患者的多种症状，提高患者生命质量。TCA可抑制组胺受体和毒蕈碱型受体，发挥抗胆碱能作用，从而缓解腹痛，减少肠道分泌，治疗IBS-D。SSRI能特异性抑制5-羟色胺再摄取，调节5-羟色胺浓度，激活肠黏膜下神经元，促进肠道分泌，其对IBS-C具有良好疗效。也有研究发现某些SSRI，如噻奈普汀对IBS-D也同样有效[10]。
年，ACG在指南中对这2类药物的疗效做了系统的评价。11项RCT(无研究周期限制)证实TCA改善IBS症状优于安慰剂[需治数(numbrnddtotrat,NNT)＝4]。同样，有另外7项RCT(无研究周期限制)证实SSRI改善IBS症状也优于安慰剂[需治疗(numbrnddtotrat，NNT)＝4]。因此，ACG指南认为这2类抗抑郁药物均可用于改善IBS患者的症状。
然而，年AGA指南在对抗抑郁药物的评价过程中采用了更为严格的标准。在1项TCA的系统综述中，纳入了多项为期6～12周的RCT，结果表明TCA可轻度改善IBS患者的腹痛和总体症状；未能证实SSRI对IBS患者腹痛和总体症状的改善作用。基于上述证据，AGA指南仅推荐TCA用于IBS治疗，而不推荐SSRI。
迄今为止，所有IBS指南或共识意见一致指出，IBS的治疗目的是消除患者顾虑，改善或缓解症状，提高生命质量。目前，IBS的药物治疗也主要北京中科医院诈骗曝光白癜风诊疗标准
