5-HT2B受体是GPCR家族中的重要一员，参与体内的多种生理和病理活动。大量的研究表明，5-HT2B受体的选择性拮抗剂，在肺动脉高血压、偏头痛、肠易激综合症和肝纤维化等相关疾病的治疗方面有潜在的临床应用价值。
北京生命科学研究所的黄牛课题组的周宇博士基于最近发表的5-HT2B受体的晶体结构，进行了新型拮抗剂的设计与研究。利用实验室开发的逐级虚拟筛选策略，仅实验测试了10个化合物，即找到结构全新的先导物（化合物9，IC50=27.3nM）。并以此为基础，进行了先导化合物的结构优化和构效关系研究，确定了最佳的候选化合物。合作单位第四军医院的吴开春课题组，通过建立肠易激综合征的大鼠模型，对候选化合物15的体内药效学活性进行了验证。结果表明，该化合物能够显著降低肠易激综合征模型大鼠的内脏高敏性，并具有良好的安全性。这一研究表明，该类化合物有望开发成为新的治疗肠易激综合征的药物。
目前基于结构的先导物虚拟筛选计算方法还处于发展和完善阶段，通过这种方式寻找到先导物，然后优化得到的候选药物被批准上市的尚未有报道。本项工作以计算模拟为主导，总共测试了28个化合物，其中仅合成了10个化合物，就确定了有较好药效、药代和安全性的肠易激综合征新药侯选物，是基于结构的药物分子设计方法成功应用的一个典型事例。
这一研究成果发表于《J.Med.Chem》上。（DOI:10./acs.jmedchem.5b）
