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中国实用内科杂志

实至名归用者为尚

来源：中国实用内科杂志

作者：胡玥，吕宾

作者单位：浙江中医院

吕宾，浙江中医院消化科主任医师、教授、博士生导师。现任浙江省重点实验室（消化道病理生理实验室）主任，浙江中医药大学消化病研究所所长。兼任中华医学会消化病学分会常委，中国医师协会内镜医师分会副会长，浙江省医学会消化病分会主任委员。

肠易激综合征（irritablebowelsyndrome，IBS）是消化系统中最为常见的一种胃肠功能紊乱性疾病，以慢性、复发性腹痛及排便习惯改变为主要的临床特征，全球约有11%的成年人群深受其影响，它不仅严重损害了患者的生活质量、工作效率，并且大大增加了社会医疗成本。最新的罗马Ⅳ标准将IBS按不同临床症状分为腹泻型（diarrheapredominantirritableboweldrome，IBS-D）、便秘型（constipationpredominantirritablebowelsyndrome，IBS-C）、混合型（mixedirritablebowelsyndrome，IBS-M）和未分型（unsubtypedirritablebowelsyndrome，IBS-U）4个亚型，而不同的亚型分类有助于对IBS潜在病理生理机制的认识，指导临床诊断和治疗。

1　发病机制

虽然IBS的病因及发病机制尚未完全明晰，但普遍认为它是一种多维度、多因素异质性的疾病，潜在机制主要与中枢神经系统和（或）社会心理异常、食物耐受性、胃肠道改变及基因易感性密切相关［1］。其中，中枢神经系统和（或）社会心理因素主要涉及内脏高敏感、脑肠互动异常和社会心理功能障碍（应激）；而胃肠道改变主要包括肠道菌群失衡、动力异常及肠道低度炎症和肠黏膜异常免疫激活。正因为其病理生理因素多样，导致一种症状可由多个病因所致，抑或是一个因素引发多个不同的临床表现。

2　治疗

IBS作为一种基于临床症状的疾病，其主要临床诊疗手段多属于非特异性的对症治疗，临床疗效因病因的差异而各有不同。在年发布的第一版亚洲共识意见中指出，IBS的管理目标主要是缓解症状并改善患者生活质量，其中，建立良好的医患关系是诊疗的基础。此外，更建议临床医师应明确患者具体症状及影响因素，亦要考虑到症状的严重程度和特定的IBS亚型，对IBS患者进行个性化管理。近年来，针对IBS治疗的饮食生活方式建议和新药物研发得到了大量的更新［2］。

2.1　生活方式管理

2.1.1　饮食管理　已有不少研究指出，IBS患者在摄入特定的饮食后可触发IBS胃肠道的症状［3］，其可能的原因主要有食物不耐受刺激肠道运动和感觉、结肠过度发酵、饮食改变后肠道微生物变化及饮食抗原改变肠道屏障等。因此，避免摄入特定食物的合理饮食管理，对于IBS的治疗有着重要的作用。目前主要的手段有饮食中剔除不耐受食物、低可发酵低聚糖、二糖、单糖、多元醇（fermentableoligo-，di-，ono-saccharides，andpolyols，FODMAPs）饮食及增加膳食纤维等。

2.1.1.1　避免进食不耐受食物　IBS患者进食不耐受食物后，可以刺激胃肠道出现明显收缩和感觉异常，出现胃肠道反应。曾有学者就饮食触发因素对IBS患者进行双盲试验，发现有25%的患者在进食不耐受食物后可以再现IBS症状。而患者在避免进食IgG抗体滴度较基线增高3倍的食物12周后，其IBS症状得到明显改善，但在饮食中重新引入避免的食物后，症状严重恶化。此外，食用产气较多的食物亦会加重IBS腹部症状。因此，剔除不耐受饮食是IBS饮食管理中重要的干预手段，减少或避免进食该类食物可一定程度上改善IBS症状。

2.1.1.2　低FODMAP饮食　FODMAP，即食物中含有“可发酵的寡糖、双糖、单糖和多元醇”成分，主要为核果、豆类、含乳糖食品和人造甜味剂等食物，因这些成分不可为人体吸收，而具有渗透活性，并可在结肠发酵产生气体和代谢产物，从而导致或加剧患者腹痛、腹泻及腹胀等IBS相关症状，由此低FODMAP饮食被认为在IBS的治疗中具有潜在价值。有研究显示低FODMAP饮食可以改善所有IBS亚型患者的大便黏稠情况，其中IBS-D患者获益更为显著，主要表现在大便黏稠度及大便频率的改善。随后，Eswaran团队也证实低FODMAP饮食对难以治疗的IBS-D患者腹痛、腹胀症状有显著的益处。同时，目前不少研究均支持低FODMAP对IBS的治疗有益，认为应该在IBS患者确诊后为其提供饮食指导，包括患者综合症状与饮食的评估，排除对低FODMAP饮食不敏感的患者，重新引入FODMAP以及设计个性化的低FODMAP饮食并维持，从而完成对患者的个性化饮食管理［4］。

2.1.1.3　增加膳食纤维　虽然食物中增加膳食纤维是治疗IBS的传统一线治疗方法，但整体而言患者的临床获益有限且依据并不充分，其中不可溶性膳食纤维（如麸皮）被认为能够加剧患者腹痛和腹胀症状，那么在剔除不可溶性纤维后的可溶性膳食纤维是否对于IBS症状改善有效呢？在一项基层医疗机构对所有亚型IBS患者使用膳食纤维的研究中，发现补充可溶性膳食纤维（车前草）12周后，较安慰剂可以降低IBS症状严重程度评分（IBS-SSS），并且有更大比例的患者达到每月有2周以上的充分缓解。而在随后的纳入例患者的7个RCT的系统评价和荟萃分析中表明，可溶性纤维（车前草）对IBS治疗有益。因此，在IBS饮食管理中合理地增加可溶性纤维可能具有一定的临床价值［5］。

2.1.2　运动　相比久坐人群，经常运动的人排便频率更高，其结肠运输更快。瑞典的一项随机临床试验发现，IBS患者通过为期12周有规律的运动干预，相比无运动对照组患者的整体症状改善更为显著。而在一项5年中位随访时间的研究中推荐患者可以采取每周3～5d、每次进行20～60min中等强度及以上的体育锻炼（步行、有氧运动和骑自行车），较对照组能显著改善其症状严重程度和心理症状评分。另外，其他以运动为基础的自我调节行为对IBS患者亦有好处，如瑜伽有助于减轻IBS躯体症状的严重程度，步行有助于改善整体胃肠道症状、焦虑和负面影响。鉴于此，提出应鼓励IBS患者增加体育锻炼［6］，但其疗效是否会因IBS亚型而异尚不清楚。

2.2　对症治疗

2.2.1　腹痛　腹部疼痛是IBS临床表现中重要的症状，往往与胃肠道蠕动和肠道平滑肌收缩异常等动力改变有关，而解痉药则是针对IBS患者的传统治疗手段，药物主要包括抗胆碱能药物和钙通道阻滞剂。有研究指出解痉药可有效缓解IBS腹痛、肠道症状及改善全身症状。在一项纳入23个RCT研究共涉及例IBS患者来评价解痉药疗效的荟萃分析表明，抗胆碱能药奥替溴铵、匹维溴铵和东莨菪碱似乎较安慰剂组缓解腹痛更为有效［5］。遗憾的是上述药物由于其副反应问题均未获得美国食品药品管理局（FDA）批准用于IBS的治疗，而在我国匹维溴铵是临床使用较多的药物，年我国学者发表的一项多中心RCT研究结果显示，例IBS-D中国患者在治疗4周后，该药物能够明显减轻患者腹部疼痛症状以及改善大便黏稠度。除抗胆碱能药之外，薄荷油亦是目前较有潜力的解痉药，其属于钙通道阻滞剂，通过阻断钙通道松弛平滑肌、缓解IBS腹痛［5］。同时，新型的薄荷油配方已被FDA批准使用，可在小肠中持续释放起到缓解胃肠道痉挛的作用。除上述药物之外，组胺H1受体拮抗剂依巴斯汀和γ氨基丁酸（γ-aminobutyricacid,GABA）能增效剂加巴喷丁、普瑞巴林亦是近年来被报道用于治疗IBS腹痛的药物。其中，依巴斯汀属于组胺H1受体的非镇静性拮抗剂，通过降低IBS患者的内脏高敏感，缓解IBS腹痛和整体症状（该药物尚未被FDA批准）［7］。加巴喷丁和普瑞巴林通过减少兴奋性神经递质（去甲肾上腺素、谷氨酸及降钙素基因相关肽等）的释放降低内脏疼痛感觉。梅奥诊所曾对85例IBS患者进行为期12周的普瑞巴林随机对照研究，显示在第9～12周，普瑞巴林组的患者腹痛评分和IBS-SSS均值较安慰剂组更低。虽然目前解痉药物可在短期内缓解患者腹痛等不适，但长期疗效、安全性及耐受性仍缺乏临床证据支持。

2.2.2　腹泻　腹泻是IBS-D和IBS-M患者的主要症状，目前主要的药物是阿片类受体激动剂、5-HT3受体拮抗剂、胆汁酸螯合剂和抗生素［8］。

阿片类受体激动剂主要通过与肠道阿片类受体相结合，延缓肠道蠕动及增加液体吸收，从而止泻并减轻疼痛感。洛哌丁胺是仅作用于μ-阿片类受体的药物，被证实可改善IBS-D患者大便次数、性状和紧迫感，但其功效有限，并不能明显缓解腹痛、腹胀等腹部症状［5］。新型κ-和μ-阿片类受体激动剂和δ-阿片类受体拮抗剂艾沙度林在两项Ⅲ期临床随机试验中被验证，对IBS腹泻的改善显著优于安慰剂［9］，且已获美国FDA和欧盟委员会批准用于IBS-D患者的治疗，但不推荐用于酒精依赖（每天饮用3杯以上酒精饮料）、严重便秘及已有肝、胰腺、胆道疾病的患者。

5-HT3受体拮抗剂可延缓肠道运输，减少肠道分泌以改善IBS腹泻症状，同时，5-HT3受体亦是内脏痛的重要介质，可以降低肠道疼痛感。目前主要的药物有阿洛司琼、雷洛司琼和昂丹司琼。不少大型高质量RCT的荟萃分析均报道阿洛司琼可以明显改善IBS-D总体临床症状［10］。但由于其具有潜在的严重便秘及缺血性结肠炎等风险，仅适用于女性以腹泻为主的严重IBS患者。雷洛司琼与阿洛司琼一样具有缓解IBS-D患者临床症状的作用，相较阿洛司琼，雷洛司琼尚无严重便秘和缺血性肠炎的病例报道，但具有剂量依赖性便秘的不良反应，其在日本已被获准用于治疗IBS-D患者。昂丹司琼作为止吐药物具有近30年的使用史，其相对安全性较高。在一项IBS-D患者的交叉临床试验中，昂丹司琼对患者大便性状的改善及腹胀症状有较好的疗效，且对腹痛缓解明显。

大约有25%的IBS-D患者存在胆汁酸吸收不良，胆汁酸螯合剂主要用于改善这一现象，而单独使用洛哌丁胺治疗失败的患者可能还受益于胆酸螯合剂。目前其主要药物为考来替泊和考来维仑。有两项开放试验分别表明，伴有胆汁酸吸收不良的IBS-D患者使用上述两种药物后，大便次数明显减少，大便性状得到改善以及IBS症状严重程度评分显著降低［11］。由此，IBS-D伴有胆汁酸排泄增多的患者，使用胆汁酸螯合剂可以使患者获益；同时，由于缺乏高质量RCT证据，其相关安全性、短期及长期疗效仍需进一步确认。

在临床上，IBS的部分症状往往与小肠细菌过度生长（smallintestinalbacterialovergrowth，SIBO）的许多症状相重叠，而且IBS患者确实有很大比例的人群存在低度SIBO。因此，抗生素的使用亦是基于这个前提所提出的，而利福昔明是利福霉素衍生的不可吸收的抗生素，被报道具有降低内脏敏感性、修复肠道屏障功能、抑制结肠和回肠的炎症反应的作用，且与肠道菌群改变无关［12］。在一项纳入5项高质量RCT的荟萃分析报道证实，利福昔明对于IBS整体症状具有较好的疗效，尤其对于非便秘型IBS患者的腹胀改善更为显著。一项来自我国的研究指出，IBS患者在评估是否存在SIBO后使用利福昔明会有更好的获益。值得注意的是，利福昔明的不良反应与安慰剂相似，即使重复给药也是安全有效的。目前，利福昔明已被美国FDA批准用于IBSD的临床治疗，但在亚洲尚缺乏相关的临床数据。

2.2.3　便秘　便秘是IBS-C和IBS-M患者的主要症状，目前主要的药物是促分泌剂、5-HT4受体激动剂和泻药。

渗透性泻剂聚乙二醇（polyethyleneglycol，PEG）是一种较为安全的治疗IBS患者便秘的方法，其通过增加肠腔中的水分来减少肠道转运时间，从而暂时缓解便秘症状，但无法改善患者腹部症状。因此，如果便秘症状持续存在或患者不能耐受PEG，则需要添加其他药物。

促分泌剂是通过促进肠道分泌，加速胃肠道运输来改善IBS-C患者的便秘症状，包括鸟苷酸环化酶-C受体激动剂和氯离子通道激活剂，而临床上较为常见的促泌剂主要有利那洛肽和鲁比前列酮，两者均被FDA批准用治疗IBS-C患者。利那洛肽是选择性鸟苷酸环化酶-C受体激动剂，其除了加速胃肠道运输外，还有抑制疼痛纤维活性的作用。两项利那洛肽的Ⅲ期临床试验，共涉及例IBS-C患者，结果显示利那洛肽的总体症状缓解率是33%，高于安慰剂组的14%和21%，而利那洛肽在缓解便秘的同时亦显著改善了腹部不适和腹胀。虽然，该药物具有较好的临床疗效，但当使用mg高剂量时，有20%的患者可能会发生腹泻。而新药普卡那肽是由杯状细胞释放的内源性鸟苷酸环化酶-C受体激动剂，每天服用3mg或6mg对治疗IBS-C和慢性特发性便秘，缓解腹痛有较好的疗效［13］，并于年1月被FDA批准用于治疗IBS-C和慢性特发性便秘。与利那洛肽相比，其腹泻发生的风险更低。鲁比前列酮属于前列腺素衍生物，作用于氯离子通道蛋白2，激活氯离子通道，增加肠液分泌而软化大便和加速胃肠道蠕动。虽然在几项大型的RCT临床试验中，接受鲁比前列酮治疗的患者总体症状较安慰剂组有明显改善，但最近的一项系统评价和荟萃分析发现，鲁比前列酮短期内有效，且与安慰剂组相比仅改善腹胀［14］。此外，该药物最常见的副反应是恶心，通常相对较轻、具有自限性。

5-HT4受体激动剂已被证明对IBS-C患者有效，目前药物主要有替加色罗、莫沙必利和伦扎比利。替加色罗被认为是一种有效的治疗IBS-C的药物，已被不少研究证实可缓解患者的总体症状和多种其他症状，包括腹部疼痛和（或）不适、腹胀和便秘，但由于存在潜在的心血管不良事件的风险，已经撤市。莫沙必利在IBS-C患者中的作用仍有争议，虽然有部分研究认为其可以改善IBS-C的症状，但在一项针对69例患者的为期12个月的研究发现，其在总体上对腹痛、腹胀、大便次数或大便性状的改善并不优于安慰剂。

2.3　抗抑郁药　在IBS中使用抗抑郁药的依据有以下几点：首先，在临床上IBS患者常常合并心理疾病；其次，亦有证据表明抑郁状态可以改变中枢神经系统对疼痛刺激的反应；另外，在使用抗抑郁药物后，存在慢性疼痛性疾病的患者IBS症状及肠道运动异常均得到了改善。目前抗抑郁药主要包括三环类抗抑郁药（tricyclicantidepressants，TCAs，如丙咪嗪、阿米替林等）和新型的5-羟色胺再摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs，如帕罗西汀、度洛西汀和氟西汀等）。其中，前者具有抗胆碱能作用及延缓胃肠道传输时间的效果，更适合用于IBS-D的治疗；而SSRIs则减少胃肠道转运时间而更适合用于IBS-C患者。虽然不少证据支持抗抑郁药物治疗可显著缓解IBS症状，且TCAs与SSRIs的效果类似，但由于抗抑郁药存在副反应，尤其是TCAs药物有QT间期延长的风险，这类药物在较多国家并不被准予使用。近年来，5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-norepinephrinereuptakeinhibitors，SNRI）度洛西汀被提出可缓解IBS整体症状改善患者生活质量，且副反应耐受性较好，但需高质量研究进一步证实［15］。总体而言，抗抑郁药由于其疗效不确切，加之不良反应较多，在IBS临床治疗中属二线治疗药物，在使用前应当合理评估后再考虑用于患者。

2.4　微生态治疗　IBS已被证实存在肠道微生态紊乱，因此调整肠道菌群可能对改善患者症状起到积极的作用。目前基于调整肠道微生态的疗法主要包括益生菌制剂和粪菌移植（fecalmicrobiotatransplantation，FMT）。

益生菌制剂包含益生菌、益生元和合生元。多项荟萃分析提供了一些益生菌对IBS治疗有益的证据，包括改善腹痛、腹胀和总体症状评分［16］。由于并非所有的益生菌均表现出有益作用，因此尚未清楚哪种益生菌更有益处。在近年来的一些RCT研究中认为，长双歧杆菌NCC、酿酒酵母CNCMI-和植物乳杆菌（DSM菌株）对于IBS治疗有益［5］。而益生元属益生菌代谢产物，有研究发现IBS患者服用6g水解瓜尔胶12周后，可缓解IBS患者腹胀症状，但对腹痛、整体症状或生活质量均无改善［17］。但在另一项采用菊粉的研究中，并未得到有益结果。

FMT是被寄予厚望的治疗手段，近年也被应用于IBS的治疗。一项FMT治疗中重度IBS-D或IBSM患者的RCT研究，结果显示移植后3个月，与安慰剂组相比，FMT治疗组的IBS症状显著改善，FMT组患者缓解率明显高于安慰剂组（65%vs.43%）［18］。后续有较多的研究以进一步明确其价值，但就总体而言，FMT用于IBS的疗效并不乐观。年一项RCT研究的结果显示胶囊FMT对IBS的改善效果不及安慰剂，提示FMT对IBS的疗效可能仅是削弱的安慰剂效应。在随后一项荟萃分析中亦表明，FMT未明显改善IBS患者的临床症状且结果具有较大的异质性［19］。

无论益生菌制剂抑或是FMT治疗仍在研究初期阶段，具体疗效仍在反复验证；同时，目前对于有益菌种、治疗剂型、具体疗程尚未明确。因此，将微生态治疗用于IBS患者尚需更多的研究加以夯实。此外，还有血清来源的牛免疫球蛋白和YN-（HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀的衍生物）被认为对IBS治疗有益。牛免疫球蛋白可调节肠道菌群、降低肠道通透性；YN-可抑制史氏甲烷短杆菌产生甲烷。

2.5　其他治疗　除上述治疗手段外，不乏一些新的治疗方式被提出。心理治疗可显著缓解IBS症状，认知行为疗法、放松疗法、多重心理治疗、催眠疗法、动力心理疗法均有效。据报道，褪黑素可减轻IBS患者的腹痛。中医中药中的痛泻药方，在RCT研究中显示出具有改善IBS腹痛和腹泻的症状，虽优于安慰剂组，但劣于匹维溴铵组［20］。上述研究均属小范围研究，具体的临床价值需进一步的探索。

3　小结

综上可知，IBS的治疗基于生活饮食方式改变和对症状的管理，应建议低FODMAP饮食和适度的运动以改变生活饮食方式。对症处理中，解痉止痛可以使用解痉药和薄荷油。对IBS-D洛哌丁胺可能是合适的治疗用药，其次是胆汁酸螯合剂和5-HT3拮抗剂。而对IBS-C，补充纤维的益处有限，泻药可能会有所帮助。利福昔明、三环类抗抑郁药或益生菌制剂均是常用的治疗选项，个体化治疗更是趋势。当然，目前的诊治手段仍需规范，包括药物选择、剂量、疗程抑或联合用药等，但更为重要的是，仍需对机制深入探索和相关新药的研发，进而为临床诊治提供新手段。

参考文献（略）

实至名归

用者为尚