随着肠道微生物的深入研究，最近，有学者找到了肠道菌群影响结直肠癌发生、发展的直接证据。这些证据是由来自香港中文大学的于君教授团队和第三军医大学的研究人员提供的，他们将结直肠癌患者的粪便微生物移植给了有癌症发生条件的小鼠，最终发现这竟然推动、促进了小鼠肿瘤的出现！这一重磅研究结论发表在了消化领域顶级期刊《Gastroenterology》上。
今年2月，国家癌症中心发布了最新的中国城市癌症最新数据。数据显示，在中国，结直肠癌的发病率从小城市到大城市，发病趋势增加明显，特别是大城市男性，结直肠癌发病率跃居第二位！
一般来说，结直肠癌的风险因素有久坐、年龄、家族病史、炎症性肠病、过量饮酒和食用大量加工肉类或红肉等等。然而，越来越多的证据表明，结直肠癌的发生还与肠道菌群有密切的关系。
近些年来，科学家们陆续发现，大肠杆菌、脆弱拟杆菌、具核梭杆菌和厌氧消化链球菌等都与结直肠癌有关，它们能释放毒素、调节肿瘤微环境或是刺激免疫细胞的免疫应答等等，不过一直缺少直接证据能证明肠道菌群与直肠癌之间的关系。
近日，这一证据空白被填补了！香港中文大学与第三军医大学的研究人员合作，他们将结直肠癌患者的粪便微生物移植给了有癌症发生条件的小鼠，发现这推动、促进了小鼠肿瘤的出现！该研究结论已经发表在了消化领域顶级期刊《Gastroenterology》上。
不进行粪便移植的空白对照组（NC-A）、移植了健康人粪便（HC-A）和移植了CRC患者粪便（CRC-A）的小鼠在第9周出现息肉的比例
这项研究中，研究人员给小鼠分别移植了结直肠癌患者和健康人的粪便，9周后的结果显示：11只移植了结直肠癌患者粪便的小鼠中有7只发生了结肠息肉，而移植了健康人的只有2只，且结直肠癌组小鼠的息肉数量也明显更多。
大肠癌患者的肠道菌群，使实验小鼠肠息肉的发生机会增加了
息肉的出现是氧化偶氮甲烷诱导的小鼠发生结直肠癌的“必经之路”，而在人体中，息肉虽然未必会一定都发展成恶性肿瘤，但它确实是一个关键的“癌前病变”。除了息肉外，结直肠癌组小鼠有9只肠道都出现了明显的炎症，这也是结直肠癌发生发展的主要致病因素。
此外，研究人员对小鼠们进行测序发现，与移植健康人粪便的小鼠相比，移植结直肠癌患者粪便的小鼠肠道中的微生物丰富度要明显减少。
在接受了移植的无菌小鼠中，研究人员观察到，随着时间的推移，在32周中，脆弱拟杆菌的数量逐渐增加，脆弱拟杆菌可以产生细菌毒素，激活多条与癌症发生有关的信号通路。这项研究提供了结直肠癌患者肠道微生物促进癌症发展的直接证据，也更加印证了肠道健康对人身体整体健康的重要性。
大肠癌患者的肠道菌群，使实验小鼠肠道微生物丰富度减少了
除了最近发现的结直肠癌与肠道微生物之间有密切的关系以外，科学研究早就发现，肠道菌群的状态能够客观的反映出一些疾病的风险，比如肠易激综合征、糖尿病、肥胖等。奇妙的是，通过菌群干预（如补充益生菌），可以改善肠道菌群的组成，从而提高身体免疫力，预防一些疾病的发生！
肠道的抗癌菌们
s的一项研究发现无菌大鼠暴露于苏铁苷不会发生肠道肿瘤，但直接暴露于苏铁苷的亚活性代谢物甲基氧化偶氮甲醇则会发生肠道肿瘤。甲基氧化偶氮甲醇的形成依赖细菌β-糖苷酶活性，因而这项研究潜在证明了肠道菌群对生物活性致癌物的作用。
1.乳酸杆菌和双歧杆菌等益生菌有研究揭示肠道菌群通过β-糖苷酸酶、β-糖苷酶、偶氮还原酶和硝基还原酶等多种酶可将潜在致癌物活化。乳酸杆菌和双歧杆菌等益生菌能够通过灭活促癌相关细菌产酶的活性起到抗癌作用，如L.Casei和L.Acidophilus能够抑制β-糖苷酸酶、偶氮还原酶和硝基还原酶活性。肠道菌群抑制条件性致病菌的生长可能有助于机体抗癌，含有乳酸杆菌和双歧杆菌的食物可以作为益生元，帮助机体对抗炎症性肠病。益生菌定植于肠道中形成生物膜，预防致病菌的黏附和侵袭，维持宿主紧密蛋白结构，减少细胞因子产生，调节炎症和机体免疫并且中和致癌物和毒素。
2.产丁酸盐的菌种目前认为肠道菌群通过影响上皮细胞增殖和凋亡在肠道稳态中发挥保护作用，其主要机制是饮食中膳食纤维通过菌群发酵作用转化为SCFA，如醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐。这些SCFAs尤其是丁酸盐极易被结肠吸收并成为主要能量来源。除了抗炎作用，SCFAs还能够刺激正常结肠细胞的增殖和分化、促进肠道稳态和肠道损伤的恢复、以及对肿瘤细胞的反式作用。如丁酸盐能够通过抑制组蛋白脱乙酰基酶活性和激活线粒体凋亡等机制诱导结直肠癌细胞的凋亡。丁酸盐最主要的两大受体SLC5A和GPRA在癌症中活性常常被抑制，它们能够在肿瘤形成的早期阶段发挥保护作用。目前的主流观点认为调整菌群结构尤其是补充产丁酸盐的菌种有助于消化道疾病的治疗，益生元的使用可以调整菌群结构增加SCFA的产量进而使机体获益。
肠道的致癌菌们
尽管目前并无研究证实结直肠癌的发生与特定微生物相关，但发现了相当数量的促癌菌。肠道菌群能够诱发抗菌凝集素的释放、刺激机体上皮抗菌反应并清除潜在致病菌，为机体对抗异常免疫应答提供保护作用。
1.脆弱拟杆菌Boleij及其同事研究了49个健康个体和49例结直肠癌患者结肠镜活检标本中脆弱拟杆菌（BFT）基因的表达情况，研究发现结直肠癌患者中BFT基因表达增加，且晚期患者较早期患者BFT基因表达增加。
2.粪肠球菌DNA损伤和染色体不稳定发生在结直肠癌形成的早期。非整倍体与染色体不稳定与长期的炎症性肠病（IBD）和结直肠癌的癌前病变有关。粪肠球菌（E.faecalis）多次被报道能够诱导白介素（IL）-10基因敲除鼠侵袭性肠炎模型中肠上皮细胞中的非整倍体产生。抑制活性氧和活性氮（RONS）能够预防E.faecalis诱导产生非整倍体。这些发现提示肠道菌群能够诱导RONS并促发肿瘤形成。
3.肝螺杆菌在大鼠模型中，肝螺杆菌能够增加肠炎相关的结直肠癌以及自发结直肠癌的发生。脆弱拟杆菌广泛分布于肠道中，有研究在大鼠模型中发现产肠毒素的脆弱拟杆菌变异体能够诱发结肠肿瘤形成。
4.拟杆菌属/普雷沃菌属细菌Sobhani及其同事研究了例接受结肠镜检查者的菌群结构，包括60例结直肠癌患者和个健康个体，研究发现结直肠癌患者中拟杆菌属/普雷沃菌属细菌DNA水平和IL-17免疫调节细胞比例显著增高。
5.厚壁菌门和梭杆菌门、乳球菌和梭杆菌属Gao及其同事在今年的研究中收集了30个健康个体和31例癌症患者远端和近端结肠菌群的样品进行16SRNAV3测序，研究显示近端和远端结肠菌群结构无统计学差异，与健康个体相比，结直肠癌患者体内厚壁菌门和梭杆菌门显著增加而变形菌门显著减少，乳球菌和梭杆菌属增加而假单胞菌属和大肠杆菌属减少。Zhu的大鼠结直肠癌模型研究显示结直肠癌中厚壁菌门增加，拟杆菌门和螺旋原虫减少，变形菌门两组无统计学差异，普雷沃菌属、乳酸杆菌属和密螺旋体属较健康组少，梭杆菌仅在肠癌组中检测到。
总结综上所述，肠道菌群通过调节免疫和炎症反应、激活或灭活致癌物、促发DNA损伤和染色体不稳定性、诱导增殖与凋亡的失衡以及预防致病菌侵袭等机制在肠道健康维护中发挥重要作用。肠道菌群在维护肠道稳态中发挥着重要作用，菌群结构及其代谢产物均能影响机体对疾病的易感性，甚至直接诱发结直肠癌等病理状态，但肠癌特异性的菌群模式或菌种类型尚有待进一步研究，基因测序技术的发展有望为我们了解菌群与结直肠癌的关系提供更多信息。
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