医脉通导读
阿片类药物是治疗慢性疼痛的主要药物，而阿片类药物导致的功能性障碍是该类药物常见的不良反应，包括烧心、厌食、消化不良、胃食管反流、吞咽困难、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、便秘等，其中阿片类药物相关性便秘（OIC）是最为常见，更是不容忽视的症状。本文对OIC的特点、诊断、治疗等方面进行整理。
定义有待明确
目前临床上缺乏OIC通用定义，最近发表的系统回顾认为阿片类药物相关性便秘是指患者使用阿片类药物治疗后排便习惯发生改变，特点有：（1）自主排便次数减少；（2）排便费力并进行性加重；（3）排便不尽感；（4）硬便。
重视OIC对患者的影响
OIC可明显降低患者的生活质量、治疗依从性以及对阿片药物治疗的满意度。研究表明便秘对患者的影响有时超过疼痛本身，更有甚者因无法忍受OIC而停止使用阿片类药物，从而放弃治疗。此外，便秘可造成巨大的经济负担，使用阿片类药物治疗的癌症患者中，有便秘症状患者的费用明显高于那些没有便秘症状患者。
OIC的风险因素
OIC在服用阿片类药物初期即可出现且持续存在于阿片药物治疗的全程，患者不会随着治疗时间的延长而对OIC产生耐受，OIC可进行性加重导致顽固便秘甚至肠梗阻。有研究表明阿片类药物治疗的持续时间是OIC发生最主要的危险因素。此外，性别、年龄也是OIC发生的危险因素，女性、老年患者OIC的发生率较高。不同的阿片类药物OIC的发生率也不同。有研究表明，吗啡是引起OIC最常见的阿片类药物，而芬太尼透皮贴剂引起便秘风险较小，其便秘的发生率低于吗啡。
当前OIC诊断难点
1.OIC的诊断
OIC具体诊断可参照美国多学科工作组制定的OIC诊断标准：（1）使用阿片类类药物≥1周。（2）自主排便＜3次/周，患者出现排便费力、排便不尽感、粪便干结。
值得注意的是，临床上有些患者会出现急性OIC，即便秘出现在起始用药后的任何时间，甚至在服用一次阿片类药物后立即出现。并且，OIC还可发生在使用低剂量的阿片类药物后。在诊断OIC时，需排除一些可能引起或加重便秘的疾病，包括功能性疾病(便秘型肠易激综合征、功能性排便障碍等)、器质性疾病(肠道肿瘤、糖尿病、重金属中毒、帕金森病等)、药物因素(抗抑郁药、抗组胺药、铁剂、NSAIDs等)等。
2.OIC诊断难点
研究OIC领域的专家对于OIC诊断的难点有着一致的看法：（1）临床医师缺少对使用阿片类药物治疗的患者发生OIC的意识；（2）即使医师意识到OIC，他们也许不会询问患者关于便秘的问题；（3）患者羞于将便秘的症状讲给医师；（4）目前无国际统一诊断OIC的标准；（5）即使根据罗马VI标准进行诊断，也不能全面覆盖OIC症状范围，比如患者当时仅表现为腹痛；（6）缺少OIC的治疗标准。
OIC传统治疗药物
由于小于常用镇痛剂量的阿片类药物即可引起便秘症状，故通过减少阿片类药物剂量的方法治疗或缓解OIC效果并不好。传统的治疗OIC的方案有非药物治疗、阿片类药物转换和泻药等。
典型的非药物治疗的方法是改变生活方式，如增加膳食纤维、液体摄入量和适当活动等。阿片类药物镇痛剂量因人而异，同样的其引起便秘的剂量也因人而异。阿片类药物转化是指更换为其他等效剂量的阿片类药物，缓解OIC的同时维持良好的镇痛效果。由于阿片类药物的效价范围很广，转换时应注意等效剂量的原则以防止剂量过量或不足的情况。
欧洲姑息治疗学会推荐泻药是预防OIC的首选方法，也是治疗OIC最常用的药物。（可供选择的缓泻药如表1）传统泻药包括容积性泻药、刺激性泻药、渗透性泻药和大便软化剂，根据作用强度分为缓泻剂（番泻叶、麻仁丸等）和强效泻药（乳果糖、硫酸镁等），其常见的作用机制是改变胃肠道渗透环境、刺激胃肠运动以及物理润滑等。当患者出现OIC时，可增加泻药的剂量，选择强效泻药，必要时予以灌肠。阿片类药物对胃肠道作用的特点是抑制小肠运动，由于泻药并不直接作用于引起OIC的机制，尚有多数患者对传统泻药治疗反应欠佳。此外，传统泻药有过度使用的风险，许多患者可出现对一种甚至多种泻药产生耐受，并可引起脱水、腹胀和皮炎等不良反应，最终致使他们放弃治疗。
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新药速递
1.Axelopran：Axelopran是一种非常有潜力的外周μ阿片受体拮抗剂，在大鼠模型上可以有效抑制洛哌丁胺引起的胃排空延迟。在人类试验中以剂量依赖的方式增加患者自主排便及完全性自主排便，70%的患者每周至少有3次自发性排便，并且每增加15mgAxelopran，患者每周至少增加1次自发性排便。恶心、呕吐、腹痛为消化道最常见的不良反应，目前没有报道显示使用Axelopran会带来严重的不良反应。
2.Linaclotide：Linaclotide是一种鸟苷酸环化酶C受体激动剂，它通过增加细胞内的鸟苷酸循环促进进入胞内的氯化物的分泌，进入胞内氯化物的分泌增多时又反过来活化囊性纤维化跨膜传导调节蛋白。正在进行的LinaclotideⅡ期随机试验，是针对患有OIC接受阿片类药物治疗8周的非癌性疼痛患者。
3.TRV-：β-arrestin2的激活导致了使用阿片类药物治疗造成的便秘。吗啡在给β-arrestin2敲除的小鼠使用时，胃肠道不良反应较小。TＲV-是一种有效的μ阿片受体兴奋剂，它可以稳定G蛋白偶联受体的构象，也可防止β-arrestin2的活化，这使得在避免胃肠道不良反应的同时，保留了主要的止疼作用。在人体研究显示，TRV-明显降低了阿片类药物相关性呼吸抑制及恶心，但是在这项研究中并未评估它对便秘症状的作用。TRV-有明显收缩瞳孔的作用，这显示出它对中枢神经的作用。目前，TRV-的效果正在接受腹部整形术及拇囊炎切除术的患者中进行评估。
4.Prucalopride：Prucalopride是一种高选择性、特异性5-HT4受体兴奋剂，它能增强胃肠道的蠕动性且无心血管毒性，Prucalopride首先释放5-HT，继而触发内在传入神经元释放乙酰胆碱及降钙素相关基因蛋白。就伴有OIC的非癌性疼痛患者而言，使用Prucalopride与使用安慰剂的患者相比，Prucalopride明显增加了每周至少3次完整自主排便的患者数量。但是目前Prucalopride尚未被批准治疗OIC。
总结
目前,我国政府已经加大力度推广癌痛治疗工作,逐步开放阿片类药物的使用“禁区”。但癌症患者接受阿片类药物治疗时，多数都会遭遇便秘。遗憾的是这一严重不良反应往往被忽视而不能及时得到治疗。尽管便秘的严重性无法与威胁生命的癌症本身相比，但如果不及时治疗，可能严重影响癌痛患者的生活质量。因此医生一旦为患者开出阿片类止痛药处方，就应该同时使用预防便秘的缓泻剂，以做到早防早治。
参考文献：
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