作者：杨敏，唐诗，辛颖。

中国医院小儿内分泌遗传代谢科

摘自《中国循证儿科杂志》年第12期

病史

患儿，女，4岁11月，因“双侧乳房增大半年”于年5月就诊。

患儿近半年乳房较前明显增大，无触痛，偶有少量阴道分泌物，无阴道流血，家属诉患儿无明显身高突增，近1年身高增长4~5cm。

既往无性激素类药物使用史，否认抽搐及癫病史。饮食及大小便正常。

患儿系G2P1，出生体重2.6kg，生长发育同同龄儿，智力正常。父亲身高cm，母亲身高cm。父母否认性早熟病史。

体格检查

身高cm（P25~P50），体重20.7kg（P75~P90）。

神志清楚，双侧肘外翻，周身皮肤无牛奶咖啡斑，面容无特殊，无颈蹼，无高腭弓，双侧乳房B3期，双乳距略宽，乳晕颜色略深，可触及大小约1cm×1cm硬结，心、肺、腹查体未及异常。无阴毛，大小阴唇可见少量色素沉着，阴道口可见白色分泌物。

辅助检查

性激素：

黄体生成素（LH）2.67mIU/mL，

卵泡刺激素（FSH）7.12mIU/mL，

雌二醇（E2）25pg/mL，

孕酮2.24ng/mL，

睾酮＜0.1ng/m1，

人绒毛膜促性腺激素（HCG）＜0.5mIU/mL，

甲胎蛋白（AFP）1.31ng/mL

（参考值：0~9）

癌胚抗原（CEA）2.58ng/mL

（参考值：0~5）

甲状腺功能：

游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）5.35pmol/L

（参考值：2.63~5.71）

游离甲状腺素（FT4）11.74pmol/L

（参考值：9.01~19.05）

促甲状腺素（TSH）3.52μIU/mL

（参考值：0.3~4.8）

促肾上腺皮质激素（ACTH，8∶00）：

14.7pg/mL

（参考值：7.2~63.3）

皮质醇（COR，8:00）为10.21μg/dL

（参考值：6.02~18.40）

17α羟孕酮1.52ng/mL

（参考值：0.07~1.70ng/mL）

黄体生成素释放激素（LHRH）激发试验，

LH峰值16.61mIU/mL

（出现在用药后30min），

FSH峰值20.66mIU/mL

（出现在用药后min），

LH峰值/FSH峰值0.8，

提示中枢性性早熟（CPP）。

骨龄11岁（G?P图谱法，图1A）。

子宫附件超声：

子宫大小3.5cm×2.2cm×1.1cm，

子宫内膜厚约0.1cm，

左卵巢1.6cm×1.0cm，

右卵巢1.6cm×0.8cm。

垂体MR提示垂体饱满。

诊治过程

入院后予曲普瑞林（达菲林）2.6mg（μg/kg）肌肉注射，每28d注射1次，首次注射后12d出现少量阴道流血，持续3d，后未再出现阴道流血。

出院1个月后染色体结果回报提示47,XXX（图1B）。进一步完善性染色体荧光原位杂交（FISH）检测，采用CEPX探针，显示1、2、3个信号的细胞分别为30.1%、14.1%、55.8%。提示X染色体特异性探针片段位点为嵌合体，染色体核型45,X/46,XX/47,XXX（图1C）。心脏超声未见异常。双侧肾脏输尿管超声提示右重肾或双肾盂。性早熟相关基因panel（KISS1、KISS1R、DLK1和MKRN3）检测未发现与疾病相关的明确致病性变异。

出院后随访1年内患儿继续接受曲普瑞林（2.6mg）治疗。出院后3个月、7个月和1年随访，患儿生长减速、子宫和卵巢大小有逐渐增大趋势，LH和FSH水平降低（表1）。1年内生长减速，预测终身高明显矮小，由于个人原因未同意生长激素治疗。

诊断

嵌合型Turner综合征（TS），CPP

讨论

本文报告1例以性早熟为主要表现、外周血淋巴细胞核型为47,XXX的女童，进一步完善性染色体FISH检测证实为嵌合型TS的病例。Hook等指出染色体嵌合现象的诊断，依赖于组织类型、可检测的细胞数量及采用技术手段的敏感性等，可能会出现选择手段的问题导致细胞系的消失，并提出“隐匿性嵌合体”存在的可能性。

1项针对有TS临床表现的22例患儿外周血染色体核型分析及外周血FISH检测的比较研究显示，2种检测手段诊断一致率仅为36%（8/22），14例不一致者中7例通过FISH技术发现第3种类型的细胞系，5例阐明了+mar的来源，另2例鉴定为嵌合的Y染色体存在缺失。

有文献报道2例因矮小就诊的女童，外周血染色体核型为47,XXX，分别做了口腔黏膜和皮肤组织的FISH检测，确诊染色体核型为45,X/46,X/47,XXX。

47,XXX综合征患者通常无表型异常，有时伴有身材高大、内眦赘皮、小指内弯、肌张力下降等，少数可能有轻微的发育延迟，学龄期认知缺陷和学习障碍的风险可能略有增加，很少有智力严重损害；大多数患者性发育正常，能够正常生育，可有月经减少、继发性闭经或卵巢早衰等现象；注意力缺陷、情绪障碍(焦虑和抑郁)和其他心理障碍也比一般人群更常见。

本文患儿存在类似于经典TS的双乳距增宽、肘外翻、预测终身高明显矮小，与47,XXX身材偏高或正常不符，因此，对患儿进一步完善了性染色体的FISH检测，确诊为嵌合型TS。可见传统的染色体核型分析对于部分嵌合型TS的诊断存在一定缺陷。TS表型与核型的复杂性，是导致其误诊、漏诊的原因。当临床表型与外周血染色体核型不符合时，应进一步行外周血或其他组织的FISH检测。

TS患者中50%为45,X单体，5%~10%为有1个X[46,X,i(Xq)]的长臂复制（等染色体），其余大部分为45,X的嵌合体，其中45,X/46,XX/47,XXX约占3%，国内报道该核型占0.5%~3.9%。回顾既往报道的25例临床资料相对完整、核型为45,X/46,XX/47,XXX患者的临床特征，年龄0~67岁，其中＜15岁儿童12例，20~40岁育龄期妇女9例，40~67岁4例，临床表现多样。＜20岁儿童主因身材矮小就诊（9/12，75%），~40岁主因不孕就诊（7/9，77.8%），50岁以上患者临床就诊原因多样。相对典型的TS，临床表型轻微，临床表型可完全正常，也可具有部分TS的特征，如身材矮小、颈蹼、多痣、后发际线低、乳距增宽、肘外翻及第4、5指（跖）骨短。

45,X/46,XX/47,XXX患者中出现智力障碍的比例为0～13%，与45,X单体患者相似。该核型可伴有其他特殊的综合征，如左心发育不全综合征、假肥大性肌营养不良、多发性骨髓瘤、强直阵挛性癫等。鉴于TS的不确定性，特别是在染色体嵌合的情况下，通常很难评估每个细胞系对每个器官系统的相对贡献。但总体来说，似乎嵌合型TS临床表型较单体TS更温和，当45,X细胞的比例增加时，TS典型症状就开始出现。

TS合并性早熟非常罕见，目前报道TS合并性早熟或快速进展青春期仅十余例。伴性早熟的核型包括：嵌合体、X染色体结构异常及X染色体单体。尚无核型为45,X/46,XX/47,XXX患儿合并性早熟的报道。1例核型为45,X/47,XXX的患儿出现性早熟，该患儿4岁时确诊TS（55%45,X/45%47,XXX），身高正常，未用生长激素治疗；7岁10月因阴道流血就诊，伴有生长加速，约每年12cm，就诊时身高cm（P25），体重26kg（P25~P50），乳房B3，阴毛PH3，伴腋毛生长及脊柱侧弯。患儿尚有中度的全面发育迟缓，合并情绪、社交障碍及阅读困难。骨龄10岁，GnRH激发试验提示CPP，甲状腺功能TSH5.5（正常范围：0.3~4.2）μIU/mL，FT4正常，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）（正常值＜35）IU/L。

本文患儿与之不同的是，无发育迟缓、情绪、社交障碍等问题，出现性早熟年龄小，但骨龄超前更明显，且并未出现身高增长加速。梁雁等指出，有自发性性发育的女孩，若身高位于正常低限或身高在正常范围但生长速率低于正常，应高度警惕TS的可能。因此，对于该类患儿应注意完善染色体核型检查。

目前关于性染色体非整倍体合并CPP的机制仍不清楚，尤其是TS。可能的原因包括下丘脑反馈系统异常，促性腺激素水平明显增高，补偿了卵巢功能；由于TSH与FSH受体的相关性，TSH水平明显增高导致了性早熟；大于2条X染色体TS，剂量补偿效应可能与性早熟相关。本文患儿4岁11月，出现乳房增大，伴阴道分泌物，查体无牛奶咖啡斑，完善骨龄提示11岁，LHRH激发试验提示CPP，完善垂体MR及肿瘤标志物的检查除外器质性病变，完善性早熟相关基因检测，均未发现异常。考虑本例合并性早熟可能与嵌合47,XXX相关。对于ＣＰＰ患儿是否需要常规进行染色体检查，尚无指南推荐。Grosso等报告3例CPP合并染色体异常的非TS患儿，指出染色体异常可能合并性早熟，建议对CPP合并智力异常的患者－行染色体检查。

针对TS合并性早熟的治疗，目前仍存在争议。由于TS本身伴有卵巢功能不全，因此应用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗面临挑战。目前针对TS伴有性早熟是否可用GnRHa治疗，尚无指南可循。但考虑TS患者终身高受损及生育率极低，一般认为给予GnRHa治疗是合理的。上述文献病例给予GnRHa联合生长激素治疗，GnRHa治疗到12岁停用。本文患儿就诊时骨龄已11岁，尽管给予GnRHa治疗，对身高增长疗效有限，但可延缓第二性征发育情况，避免心理行为问题。患儿CPP诊断明确，且符合GnRHa治疗指征，与家长充分沟通后，建议GnRHa治疗。家长由于经济因素，暂未同意生长激素治疗。

总之，当外周血染色体核型与临床表现不相符时，应进一步行外周血或其他组织的FISH检测。45,XX/46,XX/47,XXX临床表型多样，儿童期可完全无症状，较典型TS表型轻微，青春发育可正常。对于合并矮小、性早熟等，染色体核型为47,XXX的患者，要注意其染色体核型为嵌合体的可能。由于嵌合型TS临床表征与核型的复杂性，应注意仔细查体，避免误诊、漏诊。