作者
陈雪娥，王承党*
福建医院消化内科（福州）
来源中国循证医学杂志,15(7):～
摘要目的系统评价选择性钙通道拮抗剂（SCCB）治疗肠易激综合征（IBS）的有效性和安全性。
方法计算机检索PubMed、EMbase、theCochraneLibrary、CBM、WanFangData、VIP和CNKI数据库，检索时限均为从建库至年8月，搜集SCCB治疗IBS的相关随机对照试验（RCT）。由2位评价员独立按照纳入与排除标准筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。
结果共纳入12个RCT，合计例患者。Meta分析结果显示：SCCB组治疗IBS的总有效率［RR=2.06，95%CI（1.56，2.73），P0.，NNT=3］、腹痛缓解率［RR=1.47，95%CI（1.31，1.65），P0.，NNT=5］和腹胀缓解率［RR=1.48，95%CI（1.10，2.00），P=0.01，NNT=5］均明显高于与安慰剂组，且差异有统计学意义；SCCB组的不良反应发生率明显高于安慰剂组，差异有统计学意义［RD=3%，95%CI（2%，4%），P=0.］，但不良反应轻微。亚组分析结果显示，奥替溴铵与匹维溴铵在上述指标上的差异均无统计学意义（P均0.05）。
结论现有证据表明，SCCB治疗IBS有效，不良反应轻微。受纳入研究数量和质量所限，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
关键词肠易激综合征；选择性钙通道拮抗剂；奥替溴铵；匹维溴铵；Meta分析；系统评价；随机对照试验
DOI10./-.0142
全球范围内肠易激综合征（irritablebowelsyndrome，IBS）的发病率约为5%～20%[1]，腹痛是其主要症状和就诊原因。此外，腹胀、大便异常也常困扰IBS患者。由于病因和发病机制尚未明确，目前主要针对IBS的病理生理学改变进行治疗。选择性钙通道拮抗剂（selectivecalciumchannelblocker，SCCB）对胃肠道平滑肌有较好的解痉作用，能缓解IBS的主要症状如腹痛、腹胀等，但疗效尚缺乏充分可靠的证据，为此，我们采用系统评价方法，对SCCB治疗IBS的有效性和安全性进行综合评价，以期为临床决策提供参考。
１.资料与方法1.1纳入与排除标准
1.1.1研究类型平行设计的随机对照试验（RCT）。文种限中、英文。
1.1.2研究对象纳入符合Manning[2]、RomeI[3]、RomeⅡ[4]、RomeⅢ[5]诊断标准的IBS患者。患者年龄≥16岁，其种族、性别和疾病分型不限。
1.1.3干预措施试验组采用SCCB（包括奥替溴铵、匹维溴铵）治疗；对照组采用安慰剂治疗。
1.1.4结局指标主要指标：总有效率；次要指标：腹痛缓解率、腹胀缓解率和不良反应发生率。
1.1.5排除标准①样本量10例或疗程2周；②原始数据不全且索取无果；③重复发表的文献。
1.2文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、theCochraneLibrary、CBM、WanFangData、VIP和CNKI数据库，检索时限均为从建库至年8月1日，搜集SCCB治疗IBS的相关RCT。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括：antispasmodic*、spasmolytics、otiloniumbromide、pinaveriumbromide、treatment、irritablebowelsyndrome、IBS、colondiseases、selectivecalciumchannelblockers、randomizedcontroltrial、controlledclinicaltrial、placebo；中文检索词包括：解痉剂、钙通道拮抗剂、肠易激综合征、治疗、奥替溴铵、匹维溴铵、结肠疾病、临床试验、随机对照试验、安慰剂。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
1.3文献筛选及资料提取
由2位评价员独立按纳入与排除标准筛选文献和提取资料，并交叉核对，缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。文献筛选首先阅读文题和摘要，在排除明显不符合纳入标准的文献后，进一步阅读全文进行复筛，以决定最终是否纳入。资料提取的主要内容包括：纳入研究的基本情况，研究对象的基本特征，干预措施的具体细节，结局指标和结果数据。1.4纳入研究的偏倚风险评价
由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具[6]评价纳入研究的偏倚风险。1.5统计分析采用RevMan5.3软件进行Meta分析。本研究评价结局均为计数资料，故采用相对危险度（RR）及其95%CI为效应分析统计量。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
2.结果2.1文献检索结果
初检出相关文献篇，经逐层筛选后，最终纳入12个RCT[7-18]，共例患者。文献筛选流程及结果见图1。2.2纳入研究的基本特征与偏倚风险评价
纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险篇评价结果见表2。2.3Meta分析结果
2.3.1总有效率共纳入7个RCT[7，8，11，14-16、18]。随机效应模型Meta分析结果显示：SCCB组总有效率明显高于安慰剂组（68.89%vs.35.22%），差异有统计学意义［RR=2.06，95%CI（1.56，2.73），P0.；NNT=3）］。亚组分析结果显示，奥替溴铵和匹维溴铵的总有效率均明显高于安慰剂组，且差异均有统计学意义（图2）。
2.3.2腹痛缓解率共纳入7个RCT[8，9，11-14，17]。固定效应模型Meta分析结果显示：SCCB组腹痛缓解率明显高于安慰剂组（65.59%vs.44.12%），差异有统计学意义［RR=1.47，95%CI（1.31，1.65），P0.；NNT=5］。亚组分析结果显示，奥替溴铵和匹维溴铵的腹痛缓解率均明显高于安慰剂组，且差异均有统计学意义（图3）。
2.3.3腹胀缓解率共纳入5个RCT[8，11，13，14，17]。随机效应模型Meta分析结果显示：SCCB组的腹胀缓解率明显高于安慰剂组（58.61%vs.37.67%），差异有统计学意义［RR=1.48，95%CI（1.10，2.00），P=0.01；NNT=5］。亚组分析结果显示，匹维溴铵的腹涨缓解率高于安慰剂组，且差异有统计学意义，但奥替溴铵的腹涨缓解率与安慰剂组差异无统计学意义（图4）。
2.4不良反应发生率
8个RCT[9-13，16-18]报道了不良反应发生情况，固定效应模型Meta分析结果显示，SCCB组的不良反应发生率高于安慰剂组（3.01%vs.0.19%），差异有统计学意义［RD=0.03，95%CI（0.01，0.04），P=0.］（图5）。不良反应主要表现为皮肤瘙痒、口干、恶心、胃肠道不适等，且多为轻度。2.5敏感性分析
剔除偏倚风险较大的研究进行敏感性分析，4个偏倚风险较小的研究[3，4，7，10]的Meta分析结果仍显示SCCB组的总有效率明显高于安慰剂组［63.67%vs.37.6%；RR=1.59，95%CI（1.33，1.90）］。在腹痛缓解率和腹胀缓解率上，结果也均显示SCCB组明显优于安慰剂组，且差异均有统计学意义（P0.05）。2.6发表偏倚分析
基于总有效率的漏斗图显示，存在发表偏倚的潜在可能（图6）。３.讨论IBS是一种常见的慢性肠功能紊乱性疾病，临床上分为4种亚型：IBS-C、IBS-D、IBS-M、IBS-U，其中前3个亚型占绝大部分[19]，严重影响患者的生活质量和社会功能。IBS的病因和发病机制尚不明确，各亚型之间的症状相互重叠，目前主要依据胃肠道动力异常和内脏感觉过敏，结合患者的腹痛、腹胀、腹泻等临床症状的发作频率、严重程度等进行综合治疗，其中选择性钙通道拮抗剂是常用的治疗药物。
奥替溴铵和匹维溴铵是经典的SCCB，属四铵基化合物，口服后几乎不吸收，直接作用于肠道平滑肌细胞的电压依赖性钙离子通道，降低平滑肌收缩兴奋性，解除肠道平滑肌痉挛，从而有效缓解腹痛、腹胀、腹泻等症状。此外，奥替溴铵还有抗毒蕈碱M受体和抗速激肽NK2受体的作用，因此，奥替溴铵可能有利于降低肠道高敏感性，有效改善IBS的腹痛、腹胀等症状[20]。年Poynard等[21]系统评价了6种肌肉松弛剂治疗IBS的疗效，亚组分析提示奥替溴铵和匹维溴铵治疗IBS的疗效优于安慰剂，但其设计时间早，纳入的试验数少。年Ruepert等[22]更新了奥替溴铵和匹维溴铵治疗IBS的Meta分析，结论与前相符，但是该研究只分析了SCCB的有效性，而忽略了安全性，且未进行纳入文献的敏感性分析。在国内，赵鹏程等[23]的研究亦发现SCCB治疗IBS的总体有效率、主要症状的改善等方面均优于安慰剂，但该研究纳入了随机和半随机对照试验，且未进行亚组分析。因此，本研究更新了赵鹏程等[23]关于SCCB治疗IBS的系统评价，排除了非安慰剂对照试验，只纳入随机对照试验，并且增加了亚组分析和NNT（numberneededtotreat）分析结果。
本次Meta分析纳入12个RCT，共例患者，其中6个研究来自国外，6个研究来自国内。在SCCB具体涉及的药物方面，5个研究为奥替溴铵，7个研究为匹维溴铵。我们排除了非安慰剂对照试验，并排除高偏倚风险研究进行了敏感性分析；在结局指标选择方面，多数研究总体症状评估包含排便情况，但未单独描述试验结束时的腹泻症状，可纳入的文献及病例数少，文献质量不高，因此我们未分析SCCB对排便的影响。在疗效评估方面，除腹痛、腹胀、腹泻和总体有效率等指标外，我们还计算了NNT，结果发现SCCB组（包括奥替溴铵和匹维溴铵）无论是总体有效率，还是腹痛缓解率、腹胀缓解率均优于安慰剂组，且NNT均偏小，说明SCCB可使IBS患者获益更多。在不良反应方面，虽然SCCB与安慰剂不良反应发生率差异有统计学意义，但平均RD仅3%，且多数为口干、恶心等轻度反应，不影响药物的继续治疗，故认为SCCB安全性良好。按SCCB种类进行亚组分析，结果显示匹维溴铵与奥替溴铵亚组间在各指标上差异均无统计学意义（P均0.05），说明奥替溴铵和匹维溴铵对IBS的疗效和安全性相当。在异质性分析方面，考虑可能与IBS的类型、诊断标准、试验疗程等方面有关，因多数研究未描述IBS的具体类型，故无法按IBS的不同类型进行亚组分析。在试验疗程方面，纳入研究的疗程多为2～4周，属于短程研究，但考虑到IBS属功能性疾病，症状容易复发，短期控制腹痛等症状也显得相当重要，因此，本研究结果可能有助于SCCB作为IBS自我症状控制的治疗药物。而SCCB治疗IBS的长期（8周）疗效，尚需进一步开展相关研究进行验证。
本研究的局限性包括：部分纳入研究样本量偏小，研究质量普遍不高，存在发表偏倚的潜在可能，各研究采用的诊断标准、试验疗程、结局的测量方法和疗效评价标准不尽相同，且缺乏对长期疗效和安全性的评估。这些局限性，均可能影响本研究结论的可靠性。
综上所述，当前证据显示，SCCB治疗IBS有效，不良反应轻微。受纳入研究数量和质量所限，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
[参考文献]
[1]KrogsgaardLR,EngsbroAL,BytzerP.TheepidemiologyofirritablebowelsyndromeinDenmark.Apopulation-basedsurveyinadults50yearsofage.ScandJGastroenterol,,48(5):-.
[2]ManningAP,ThompsonWG,HeatonKW,etal.Towardspositivediagnosisoftheirritablebowelsyndrome.BrMedJ,,2():-.
