目前，越来越多的证据表明肠道菌群失调在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发生发展中起着重要作用。然而，基于益生菌的活菌移植或补充益生元等经典疗法效果有限。虽然粪菌移植在NAFLD治疗中有一定的效果，但因存在细菌的定殖抵抗和个体差异以及长期疗效和安全性存疑等方面的挑战，其应用前景受限。鉴于许多与人类健康有关的菌群-宿主相互作用是由肠道菌群代谢产物介导的，基于肠道微生物菌群分泌、修饰和降解代谢物的靶向肠道菌群代谢产物治疗方法可能是有希望的治疗策略。多项研究发现，短链脂肪酸等肠道菌群代谢产物在NAFLD的防治中有较好的前景。本文主要探讨了基于肠菌代谢物治疗NAFLD的相关证据，以及如何应用这种方法治疗疾病及其与肠菌联合治疗的价值，从而实现特异性和整合性的精准治疗。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是以肝脏脂质沉积为特点的慢性疾病，疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌。NASH是NAFLD的严重类型，NASH相关的肝脏炎症很难自行缓解，目前尚缺乏有效的治疗手段[1]。肠道菌群与宿主的代谢状况密切相关[2]，肠道菌群紊乱在NAFLD的发生发展中起着重要作用[3,4]。除了肠道菌群本身，基于肠道菌群分泌、修饰和降解的代谢物是宿主-菌群对话的重要媒介，同时也参与宿主代谢的调节。为此，有可能通过肠道菌群代谢产物来治疗代谢性疾病，肠菌代谢产物介导的菌群-宿主对话参与了NASH的发病与缓解[5]。肠道菌群和（或）代谢产物有可能是治疗包括NAFLD在内的代谢性疾病的有效治疗方法。
1肠道菌群紊乱参与NAFLD的发病
肠道菌群紊乱与代谢性疾病的发生密切相关。菌群失调可影响膳食能量吸收、增加肠道通透性、诱发内毒素血症和机体免疫功能失衡等，从而参与肥胖和2型糖尿病的发病[2,6,7]。近年来，多项基于肝活检证实的研究发现，肠道菌群紊乱也参与NAFLD的发病，NASH患者粪便中拟杆菌门的比例减少[8]。NAFLD患者肠道菌群多样性减少且肠菌组成异常，拟杆菌门减少而厚壁菌门增多[9]。然而，在基于NAFLD儿童的研究中，NASH患者肠道拟杆菌门增多而厚壁菌门减少[10]。另有研究发现，肠道菌群失调与NAFLD的严重程度相关，其中拟杆菌门中拟杆菌属与NASH的严重程度相关，而厚壁菌门中的瘤胃球菌属则与纤维化程度相关[11]。此外，一项益生菌的随机临床试验显示肝脂肪变的改善与拟杆菌门和厚壁菌门丰度的改变具有相关性[12]。这些研究结果的差异可能与样本量小且研究对象的异质性有关，但均提示NAFLD患者存在肠道菌群紊乱，后者通过影响能量吸收，促进肥胖、胰岛素抵抗、小肠细菌过度生长、内源性乙醇生成以及内毒素血症等机制促进NAFLD的发生和发展[2,10,13]。为此，针对肠道菌群失调的治疗方案可能为NAFLD治疗提供新思路。
2益生菌、益生元、粪菌移植
早在年，诺贝尔奖获得者ElieMetchniko就已提出摄入酸奶中的“有益细菌”可以延年益寿，30余年前益生菌被定义为“可改善宿主肠道微生物平衡的活的微生物补充剂[14]。然而，益生菌的治疗在多种疾病中并没有得到预期的效果。现在人们逐渐认识到菌群-宿主相互作用具有稳定性和可塑性，稳定性指已经定殖的固有菌群对外来菌种具有定殖抵抗性，而可塑性则指肠道微生物的组成和功能存在个体差异[15,16]，这种差异可使益生菌的干预在不同个体中会产生不同的应答效果[17,18]。因此，“一种细菌用于治疗所有患者”的益生菌治疗理念的临床应用价值有限。有一项荟萃分析认为口服益生菌对NAFLD患者的治疗效果并不确切[19]。
整体粪便菌群移植（FMT）指将健康供体的肠道菌群移植到患者体内，以试图取代或纠正致病的肠道菌群，从而治疗某些人类疾病的方法[20]。这种治疗手段已经初步在反复艰难梭菌感染、2型糖尿病、溃疡性结肠炎患者的治疗中有较好的效果[21-23]。通过高脂饮食诱导NASH小鼠模型，8周的FMT干预可有效改善NASH小鼠肠道菌群失调，可以增加肠道中克里斯滕森菌和乳酸杆菌等有益菌的丰度。在该NASH小鼠模型中，FMT组小鼠内毒素血症、肝脂肪变和炎症坏死程度以及肝脏内炎性细胞因子均得到有效改善[24]。该探究提示FMT可能是治疗NASH的潜在方法。目前，FMT作为治疗新方法已在多种疾病中进行临床试验。但是，FMT亦存在相关治疗风险，首先是病原体的感染以及移植微生物带来的不相关的效果和副作用；其次，当外来菌群引入宿主肠道时具有的稳定性有限，可能难以在受体肠道内长期存活；第三，供体的选择对FMT的治疗效果具有潜在的影响[25]。因此，如何选择最佳的FMT供体这一问题至今尚未有效解决。
益生元（Prebiotic）治疗可能作为益生菌和FMT的一种替代方法。任何不能吸收的经肠道微生物代谢后能够影响肠道微生物组的结构和功能从而在宿主体内产生有益效果的物质都可定义为益生元[26]。数项Meta分析提示益生元治疗代谢综合征和肠易激综合征的前景良好[27,28]。徐正婕等研究发现，口服乳果糖显著改善高脂饮食诱导的NASH大鼠血清转氨酶和肝脏组织炎症活动积分，但对肝细胞脂肪变的改善作用不显著，提示通过对肠道细菌过度生长等肠道环境的干预也可能成为治疗NASH的策略之一[29]。然而，口服益生元的治疗效果受宿主的肠道菌群组分差异的影响，单纯应用益生元的疗效，个体差异较大[30]。
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本文摘自实用肝脏病杂志年11月第6期
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