文章来源:中华消化杂志,,39(4)
作者邹多武.
摘要
利那洛肽是一种由14个氨基酸组成的鸟苷酸环化酶-C激动剂，口服几乎不吸收，其作用于肠道可促进肠液分泌。美国FDA批准将利那洛肽用于治疗慢性特发性便秘和便秘型肠易激综合征(IBS-C)。临床研究证明，利那洛肽能显著改善慢性便秘和IBS-C患者的便秘、腹痛、腹胀等症状。利那洛肽耐受性良好，严重不良事件罕见，最常见的不良反应为轻、中度腹泻。因此，对于慢性便秘和IBS-C的患者，利那洛肽是非常有前景的治疗药物。
慢性便秘与便秘型肠易激综合征(constipation-predominantirritablebowelsyndrome，IBS-C)是2种常见的胃肠道疾病，全球发病率分别为12%～17%和11.2%[1]，女性多于男性。二者都可表现为排便困难，粪便硬、干、小，排便次数减少，以及腹痛、腹胀和腹部不适等症状。慢性便秘以便秘为主，而IBS-C以腹痛、腹胀、腹部不适为主。慢性便秘与IBS-C显著影响患者的生命质量，并给医疗保健系统带来沉重的经济负担。研究表明，每年美国用于评估和治疗慢性便秘的费用超过70亿美元，用于评估和治疗IBS的费用超过亿美元。当年龄和性别相似时，IBS患者的医疗保健费用比没有IBS者高50%[2]。
虽有多种治疗方法，但上述2种疾病治疗效果并不理想。常用的治疗方法包括生活方式干预(如多喝水、锻炼、添加膳食纤维等)和药物治疗(如渗透性泻药、润滑剂、刺激性药物等)。生活方式干预虽然安全，但除了对缺乏膳食纤维患者外，效果并不理想。在新型的治疗药物中，促分泌类药物具有靶点和作用机制明确、特异性高、不良作用小等独特优势。这类药物包括鲁比前列酮(lubiprostone)、利那洛肽(linaclotide)和普卡那肽(plecanatide)等，均可促进肠液分泌，从而增加粪便含水量并增加排便频率。利那洛肽是全球第1个鸟苷酸环化酶-C(guanylylcyclase-C，GC-C)受体激动剂，于年8月被美国FDA批准用于治疗成人慢性特发性便秘(chronicidiopathicconstipation，CIC)和IBS-C。目前，利那洛肽在中国已获批用于治疗IBS-C。现整理近年来利那洛肽治疗慢性便秘和IBS-C的国内外研究进展，综述利那洛肽的药理作用及其治疗慢性便秘和IBS-C的疗效与安全性。
一、利那洛肽的药理作用和药代动力学利那洛肽是一种由14个氨基酸组成的多肽，属于GC-C受体激动剂，具有2种作用机制。利那洛肽能够结合肠上皮细胞表面的GC-C受体，导致细胞内和细胞外环磷酸鸟苷(cyclicguanosinemonophosphate，cGMP)水平升高。细胞内cGMP水平上升激活cGMP依赖的蛋白激酶Ⅱ，导致囊性纤维化跨膜调节因子磷酸化，氯离子通道开放，继而氯离子和碳酸氢根分泌进入肠腔，促进水向肠腔分泌，加速肠道转运。细胞外cGMP升高可以降低痛觉传入神经末梢的敏感性，改善内脏高敏感，进而缓解腹痛。
利那洛肽的口服生物利用度仅为0.1%。Busby等[3]给予11例患者口服利那洛肽μg，1次/d，持续治疗7d后血浆中未检测到可定量浓度的利那洛肽或其主要代谢物MM-。肠道是利那洛肽的主要代谢场所，并且在十二指肠和空肠中的代谢比在回肠中更快。在羧肽酶A的作用下，利那洛肽可转化为13-氨基酸的活性代谢产物MM-。之后在肠道中经二硫键还原，被降解为小肽和氨基酸，从而丧失其药理活性。有3%～5%的MM-在粪便中被排出[4]。
二、利那洛肽的临床应用1．利那洛肽在慢性便秘患者中的应用：
研究表明利那洛肽治疗慢性便秘安全、有效，年TheNewEnglandJournalofMedicine上发表了2项Ⅲ期临床试验(试验和试验01)[5]。该2项研究共纳入北美个治疗中心的例慢性便秘患者，分别随机给予、μg/d利那洛肽和安慰剂治疗。主要疗效终点为在12周治疗期内，至少9周完全自发排便(诚信白癜风医院北京治白癜风症状医院
